25 มีนาคม 2569
ยีน คืออะไร?
ร่างกายมนุษย์มีเซลล์หลายล้านล้านเซลล์ ในนิวเคลียสของแต่ละเซลล์มี DNA (Deoxyribonucleic Acid) ที่ประกอบด้วยรหัส 4 ตัวอักษร ได้แก่ A, T, C และ G ลำดับของตัวอักษรเหล่านี้คือ “รหัสพันธุกรรม”
มนุษย์มียีนประมาณ 20,000–25,000 ยีน ถูกรวมกันเป็นโครงสร้างที่เรียกว่า โครโมโซม (Chromosome) ซึ่งมนุษย์มี 23 คู่ (รวม 46 แท่ง) ได้รับครึ่งหนึ่งจากพ่อและอีกครึ่งหนึ่งจากแม่
ยีน (Gene) คือ ช่วงหนึ่งของ DNA ที่มีคำสั่งสร้างโปรตีน โดยมีกระบวนการทำงาน ดังนี้
- Transcription DNA ถูกถอดรหัสเป็น mRNA
- Translation mRNA ถูกแปลรหัสเป็นโปรตีนที่ไรโบโซม
โปรตีนเหล่านี้ควบคุมการทำงานต่าง ๆ ของร่างกาย เช่น
- การแบ่งตัวของเซลล์
- การสื่อสารระหว่างเซลล์
- การซ่อมแซม DNA
- การตายของเซลล์ (Apoptosis)
ดังนั้น ยีน = ตัวควบคุมพฤติกรรมของเซลล์
การควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ (Cell Cycle Control)
เซลล์ปกติไม่ได้แบ่งตัวตลอดเวลา แต่จะผ่านขั้นตอนที่เรียกว่า cell cycle ได้แก่
- G1 (เตรียมตัว)
- S (จำลอง DNA)
- G2 (ตรวจสอบความถูกต้อง)
- M (แบ่งตัว)
ในแต่ละจุดจะมี “ด่านตรวจ” (Checkpoint) ถ้า DNA เสียหาย เซลล์จะหยุด ซ่อมหรือฆ่าตัวเอง การควบคุมนี้อาศัยโปรตีนจำนวนมากที่สร้างจากยีนเฉพาะ
มะเร็งเกิดขึ้นได้อย่างไร (กลไกระดับยีน)
มะเร็งไม่ใช่โรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ครั้งเดียว แต่เกิดจาก “การสะสมการกลายพันธุ์หลายครั้ง” จนระบบควบคุมพัง โดยมี 3 กลุ่มยีนสำคัญ ดังนี้
- ยีนกระตุ้นการเจริญเติบโต (Oncogenes) ช่วยกระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัวเมื่อจำเป็น หากเกิดการกลายพันธุ์ จะกลายเป็น oncogene และส่งสัญญาณแบ่งตัวตลอดเวลาแม้ไม่จำเป็น
ตัวอย่างเช่น ยีน RAS (พบการกลายพันธุ์บ่อยในมะเร็งหลายชนิด)
ลักษณะสำคัญ แค่ “สำเนาเดียว” ผิดปกติก็ทำให้เกิดปัญหาได้ (ลักษณะเด่น)
- ยีนยับยั้งเนื้องอก (Tumor suppressor genes)
หน้าที่ปกติ:
- หยุด cell cycle
- ซ่อม DNA
- สั่ง apoptosis
ตัวอย่างสำคัญ
TP53 ซึ่งสร้างโปรตีน p53 ถ้า p53 ตรวจพบ DNA เสียหาย
- สั่งหยุดแบ่งตัว
- ถ้าเสียหายหนัก สั่งให้เซลล์ตาย
“มะเร็งมากกว่า 50% มีความผิดปกติของ TP53”
อีกตัวอย่างคือ
BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการซ่อม DNA แบบละเอียด
ลักษณะสำคัญ
ต้องเสียทั้ง “2 สำเนา” ถึงจะเกิดผลรุนแรง (ลักษณะด้อย)
- ยีนซ่อมแซม DNA (DNA repair genes)
DNA เสียหายเกิดขึ้นทุกวันจาก:
- แสง UV
- สารเคมี
- อนุมูลอิสระ
- ความผิดพลาดระหว่างการจำลอง DNA
ถ้ายีนซ่อมแซมพัง ความผิดพลาดจะสะสมเร็วขึ้น โอกาสเกิดมะเร็งก็จะเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณ
ขั้นตอนการเกิดมะเร็ง (Multistep Carcinogenesis)
- เซลล์เริ่มมี mutation เล็กน้อย
- ได้เปรียบในการแบ่งตัว
- สะสม mutation เพิ่ม
- หลบเลี่ยง apoptosis
- กระตุ้นสร้างเส้นเลือดใหม่ (angiogenesis)
- สามารถบุกรุกและแพร่กระจาย (metastasis)
นี่คือเหตุผลที่มะเร็งมักใช้เวลาหลายปีหรือหลายสิบปีกว่าจะปรากฏ
ความแตกต่างระหว่าง “มะเร็งทางพันธุกรรม” กับ “มะเร็งที่เกิดภายหลัง”
แบบถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Germline mutation)
- ตั้งแต่เกิด
- มีในทุกเซลล์ เช่น การกลายพันธุ์ของ BRCA1
- เพิ่ม “ความเสี่ยง” แต่ไม่ได้แปลว่าจะเป็นแน่นอน
แบบเกิดภายหลัง (Somatic mutation)
- เกิดในเซลล์ใดเซลล์หนึ่งระหว่างชีวิต
- ไม่ถ่ายทอดสู่ลูก
- พบในมะเร็งส่วนใหญ่
“มากกว่า 90% ของมะเร็งเป็นแบบ somatic”
มะเร็งคือโรคของ “การควบคุมยีน”
- ยีนกระตุ้นการเจริญเติบโต (Oncogenes) ทำงานได้ตลอดเวลา
- ยีนยับยั้งเนื้องอก (Tumor suppressor genes) ไม่สามารถทำงานได้
- ยีนซ่อมแซม DNA (DNA repair genes) เสียหาย
- สามารถหลบภูมิคุ้มกันได้
- สร้างเส้นเลือดเลี้ยงตัวเองได้
เมื่อทั้งหมดนี้เกิดขึ้นร่วมกัน เซลล์จะมีคุณสมบัติของ “Cancer Cell”
Epigenetics กับมะเร็ง (ยีนไม่กลายพันธุ์ก็ปิดได้)
Epigenetics คือการควบคุมการเปิด-ปิดยีน โดย “ไม่เปลี่ยนลำดับ DNA” กลไกหลักมี 3 อย่าง ดังนี้
- DNA Methylation มีการเติมหมู่เมทิล (-CH3) ไปที่ DNA ทำให้ยีนถูก “ปิด”
ปัญหาในมะเร็ง :
- ยีนยับยั้งเนื้องอกบางตัวถูก methylation มากเกินไป เหมือนเบรกถูกปิด
- Histone Modification DNA พันรอบโปรตีนที่เรียกว่า Histone ถ้าปรับโครงสร้างแน่นจะอ่านยีนไม่ได้ แต่ถ้าคลายตัว จะอ่านได้ มะเร็งมักมีการจัด Chromatin ผิดปกติ
- microRNA (miRNA) RNA ขนาดเล็กที่ควบคุมการแปลโปรตีน ถ้า miRNA ผิดปกติ โปรตีนบางชนิดถูกผลิตมากหรือน้อยเกินไป
ประเด็นสำคัญ:
- บางครั้ง “ยีนไม่ได้กลายพันธุ์” แต่ถูกปิดด้วย epigenetic mechanism
การตรวจยีนมะเร็งด้วย NGS
เทคโนโลยีหลัก คือ Next-Generation Sequencing (NGS) สามารถอ่านลำดับ DNA หลายล้านตำแหน่งพร้อมกัน ใช้ตรวจได้ ดังนี้
- Germline mutation (พันธุกรรม)
- Somatic mutation (ในก้อนมะเร็ง)
- การเพิ่มจำนวนยีน (gene amplification)
- การสลับตำแหน่งยีน (gene fusion)
ตัวอย่าง:
- ตรวจการกลายพันธุ์ใน EGFR
- ตรวจการหลอมรวมของ ALK
NGS ช่วยให้แพทย์เลือกยาได้แม่นยำขึ้น เรียกว่า Precision Medicine
Targeted Therapy ยิงเฉพาะจุด
ต่างจากเคมีบำบัดแบบเดิมที่ทำลายเซลล์แบ่งตัวเร็วทั้งหมด Targeted Therapy ออกฤทธิ์เฉพาะโมเลกุลผิดปกติ
Immunotherapy ปลดล็อกภูมิคุ้มกัน
มะเร็งสามารถ “หลบ” ภูมิคุ้มกันได้โดยเปิดสวิตช์เบรกของ T-cell หนึ่งในสวิตช์ นั้นคือ โปรตีนที่มาจากยีน PDCD1 ซึ่งสร้าง PD-1 ซึ่งใช้ยา Nivolumab จะไปบล็อก PD-1 ทำให้ T-cell กลับมาฆ่ามะเร็งได้
ทำไมมะเร็งดื้อยา?
มะเร็งเป็นประชากรของเซลล์หลายสายพันธุ์ (Tumor Heterogeneity)
เมื่อให้ยา
- เซลล์ส่วนใหญ่ตาย
- แต่บางเซลล์ที่มี mutation ใหม่รอด
- เซลล์รอดขยายตัว กลายเป็นดื้อยา
มะเร็งในมุมมองวิวัฒนาการ
มะเร็ง คือ กระบวนการคัดเลือกโดยธรรมชาติในระดับเซลล์
- เซลล์ที่โตเร็วกว่า ได้เปรียบ
- เซลล์ที่ทนยา รอด
- เซลล์ที่หลบภูมิได้ แพร่กระจาย
การรักษาสมัยใหม่
- ใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน
- ปรับตาม mutation ล่าสุด
- ตรวจ liquid biopsy เพื่อติดตามการเปลี่ยนแปลง
สรุประบบทั้งหมดแบบโครงสร้างใหญ่
มะเร็งเกิดจาก
- Genetic mutation
- Epigenetic dysregulation
- สูญเสียการควบคุม cell cycle
- หลบ apoptosis
- หลบภูมิคุ้มกัน
- สร้างเส้นเลือดใหม่
Hallmarks of Cancer (10 ข้อ)
แนวคิดนี้เสนอโดย Douglas Hanahan และ Robert Weinberg อธิบายว่ามะเร็งทุกชนิดต้องมี “คุณสมบัติหลัก” ร่วมกัน
- Sustaining Proliferative Signaling (กระตุ้นการแบ่งตัวตลอดเวลา) ปกติเซลล์ต้องรอสัญญาณ growth factor
- มะเร็งสามารถสร้าง growth factor ได้เอง
- เปิด receptor ค้างไว้
- เปิด signaling pathway ภายในเซลล์ตลอดเวลา
ตัวอย่าง pathway สำคัญ:
- RAS–RAF–MEK–ERK
- PI3K–AKT–mTOR
- Evading Growth Suppressors (หลบเบรกของเซลล์) ปกติยีนอย่าง TP53 จะหยุด cell cycle หาก DNA เสียหาย
- มะเร็งมักกลายพันธุ์ TP53
- ปิดยีนผ่าน epigenetics
- ทำให้โปรตีนควบคุม checkpoint เสีย
- Resisting Cell Death (ไม่ยอมตาย) เซลล์ปกติที่ผิดปกติจะเข้าสู่ apoptosis มะเร็งเพิ่มโปรตีนต้านการตาย เช่น BCL-2 หรือลดโปรตีนกระตุ้น apoptosis
- Enabling Replicative Immortality (แบ่งตัวไม่จำกัด) เซลล์ปกติแบ่งตัวได้จำกัดเพราะ telomere สั้นลง มะเร็งจึงมักเปิดเอนไซม์ telomerase ยืด telomere แบ่งตัวได้ไม่สิ้นสุด
- Inducing Angiogenesis (สร้างเส้นเลือดใหม่) ก้อนมะเร็งต้องการออกซิเจนจึงหลั่ง VEGF กระตุ้นเส้นเลือดใหม่งอกเข้าไป
- Activating Invasion and Metastasis (บุกรุกและแพร่กระจาย) เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการยึดเกาะเซลล์ เช่น สูญเสีย E-cadherin
- Avoiding Immune Destruction (หลบภูมิคุ้มกัน) มะเร็งเพิ่มโปรตีนยับยั้ง T-cell เช่น ผ่านยีน PDCD1
- Genome Instability (จีโนมไม่เสถียร) ระบบซ่อม DNA พัง mutation เพิ่มเร็วขึ้น
- Tumor-Promoting Inflammation (การอักเสบเรื้อรังช่วยมะเร็ง) เซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดปล่อย cytokine กระตุ้นการเติบโตของมะเร็ง
- Deregulating Cellular Metabolism (เปลี่ยนระบบเผาผลาญ) มะเร็งใช้พลังงานแบบ Warburg effect แม้มีออกซิเจนก็ใช้ glycolysis เป็นหลัก สร้างวัตถุดิบสำหรับการแบ่งตัวเร็ว
กลไก Metastasis เชิงโมเลกุล
Metastasis คือสาเหตุการเสียชีวิตหลักของผู้ป่วยมะเร็ง กระบวนการนี้ซับซ้อนมาก แบ่งเป็นขั้นตอนดังนี้
- EMT (Epithelial–Mesenchymal Transition) เซลล์เยื่อบุ (epithelial) ปกติยึดติดกันแน่น
เมื่อเกิด EMT
- สูญเสีย E-cadherin
- เพิ่ม N-cadherin
- เพิ่มความสามารถเคลื่อนที่
เซลล์เปลี่ยนเป็นลักษณะคล้าย mesenchymal เคลื่อนที่ได้
- การย่อยสลาย Extracellular Matrix มะเร็งหลั่งเอนไซม์ เช่น MMPs ย่อย basement membranทะลุออกจากก้อนหลัก
- Intravasation เซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง
- การรอดในกระแสเลือด ในเลือดมีแรงเฉือนสูงและภูมิคุ้มกันเซลล์มะเร็งจะจับกับเกล็ดเลือด และสร้างเกราะป้องกันตัวเอง
- Extravasation ออกจากหลอดเลือดที่อวัยวะปลายทาง เช่น ปอด ตับ กระดูก สมอง
- Colonization (ยากที่สุด) แม้ไปถึงอวัยวะใหม่ เซลล์ส่วนใหญ่ “ตาย” เฉพาะเซลล์ที่:
- ปรับตัวเข้ากับ microenvironment ได้
- หลบภูมิได้
- สร้างเส้นเลือดใหม่ได้
จึงสร้างก้อนมะเร็งใหม่ได้สำเร็จ
10 ข้อสงสัยเกี่ยวกับยีน
- ยีน (Gene) คืออะไร?
ตอบ ยีน คือ ส่วนหนึ่งของ DNA ที่ทำหน้าที่เป็นคำสั่งในการสร้างโปรตีน ซึ่งควบคุมการทำงานต่าง ๆ ของเซลล์ เช่น การแบ่งตัว การซ่อมแซม และการตายของเซลล์
- DNA กับยีนต่างกันอย่างไร?
ตอบ DNA คือสารพันธุกรรมทั้งหมดในเซลล์ ส่วนยีนคือช่วงหนึ่งของ DNA ที่มีหน้าที่เฉพาะในการสร้างโปรตีน
- ยีนมีหน้าที่อะไร?
ตอบ ยีนทำหน้าที่ควบคุมการทำงานของเซลล์ เช่น การเจริญเติบโต การสื่อสาร และการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA
- มนุษย์มียีนกี่ตัว?
ตอบ มนุษย์มียีนประมาณ 20,000–25,000 ยีน อยู่ในโครโมโซม 23 คู่ (รวม 46 แท่ง)
- ยีนเกี่ยวข้องกับมะเร็งอย่างไร?
ตอบ ยีนควบคุมการแบ่งตัวและการตายของเซลล์ หากยีนผิดปกติ เซลล์อาจแบ่งตัวต่อเนื่องและกลายเป็นมะเร็ง
- มะเร็งถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ไหม?
ตอบ ได้ในบางกรณี โดยเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดจากพ่อแม่ แต่เป็นเพียงการเพิ่มความเสี่ยง ไม่ได้ แปลว่าจะเป็นแน่นอน
- ความต่างระหว่างมะเร็งพันธุกรรมกับมะเร็งทั่วไปคืออะไร?
ตอบ มะเร็งพันธุกรรมเกิดจากยีนที่ถ่ายทอดมา ส่วนมะเร็งทั่วไปเกิดจากการกลายพันธุ์สะสมในชีวิตและไม่ถ่ายทอดสู่ลูก
- การตรวจยีนมะเร็งแบบ NGS คืออะไร ตรวจอะไรได้บ้าง?
ตอบ NGS คือเทคโนโลยีที่อ่านลำดับ DNA ได้จำนวนมากพร้อมกัน ใช้ตรวจความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ทั้งการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม การกลายพันธุ์ในก้อนมะเร็ง การเพิ่มจำนวนยีน และการเชื่อมต่อยีนผิดปกติ
- ทำไมมะเร็งถึงดื้อยา?
ตอบ มะเร็งมีความหลากหลายของเซลล์ เมื่อให้ยา เซลล์บางส่วนอาจรอดและพัฒนาเป็นสายพันธุ์ที่ดื้อยา
- เซลล์มะเร็งทุกเซลล์แพร่กระจายได้หรือไม่?
ตอบ ไม่ได้ เซลล์ส่วนใหญ่ตายระหว่างทาง มีเพียงส่วนน้อยที่รอดและสร้างก้อนใหม่ได้
สอบถามข้อมูลเพิ่มเติมได้ที่ ศูนย์พยาธิวิทยาดิจิทัล
บทความที่เกี่ยวข้อง
ร่างกายมนุษย์มีเซลล์หลายล้านล้านเซลล์ ในนิวเคลียสของแต่ละเซลล์มี DNA (Deoxyribonucleic Acid) ที่ประกอบด้วยรหัส 4 ตัวอักษร ได้แก่ A, T, C และ G ลำดับของตัวอักษรเหล่านี้คือ “รหัสพันธุกรรม”
มนุษย์มียีนประมาณ 20,000–25,000 ยีน ถูกรวมกันเป็นโครงสร้างที่เรียกว่า โครโมโซม (Chromosome) ซึ่งมนุษย์มี 23 คู่ (รวม 46 แท่ง) ได้รับครึ่งหนึ่งจากพ่อและอีกครึ่งหนึ่งจากแม่
ยีน (Gene) คือ ช่วงหนึ่งของ DNA ที่มีคำสั่งสร้างโปรตีน โดยมีกระบวนการทำงาน ดังนี้
- Transcription DNA ถูกถอดรหัสเป็น mRNA
- Translation mRNA ถูกแปลรหัสเป็นโปรตีนที่ไรโบโซม
โปรตีนเหล่านี้ควบคุมการทำงานต่าง ๆ ของร่างกาย เช่น
- การแบ่งตัวของเซลล์
- การสื่อสารระหว่างเซลล์
- การซ่อมแซม DNA
- การตายของเซลล์ (Apoptosis)
ดังนั้น ยีน = ตัวควบคุมพฤติกรรมของเซลล์
การควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ (Cell Cycle Control)
เซลล์ปกติไม่ได้แบ่งตัวตลอดเวลา แต่จะผ่านขั้นตอนที่เรียกว่า cell cycle ได้แก่
- G1 (เตรียมตัว)
- S (จำลอง DNA)
- G2 (ตรวจสอบความถูกต้อง)
- M (แบ่งตัว)
ในแต่ละจุดจะมี “ด่านตรวจ” (Checkpoint) ถ้า DNA เสียหาย เซลล์จะหยุด ซ่อมหรือฆ่าตัวเอง การควบคุมนี้อาศัยโปรตีนจำนวนมากที่สร้างจากยีนเฉพาะ
มะเร็งเกิดขึ้นได้อย่างไร (กลไกระดับยีน)
มะเร็งไม่ใช่โรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ครั้งเดียว แต่เกิดจาก “การสะสมการกลายพันธุ์หลายครั้ง” จนระบบควบคุมพัง โดยมี 3 กลุ่มยีนสำคัญ ดังนี้
- ยีนกระตุ้นการเจริญเติบโต (Oncogenes) ช่วยกระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัวเมื่อจำเป็น หากเกิดการกลายพันธุ์ จะกลายเป็น oncogene และส่งสัญญาณแบ่งตัวตลอดเวลาแม้ไม่จำเป็น
ตัวอย่างเช่น ยีน RAS (พบการกลายพันธุ์บ่อยในมะเร็งหลายชนิด)
ลักษณะสำคัญ แค่ “สำเนาเดียว” ผิดปกติก็ทำให้เกิดปัญหาได้ (ลักษณะเด่น)
- ยีนยับยั้งเนื้องอก (Tumor suppressor genes)
หน้าที่ปกติ:
- หยุด cell cycle
- ซ่อม DNA
- สั่ง apoptosis
ตัวอย่างสำคัญ
TP53 ซึ่งสร้างโปรตีน p53 ถ้า p53 ตรวจพบ DNA เสียหาย
- สั่งหยุดแบ่งตัว
- ถ้าเสียหายหนัก สั่งให้เซลล์ตาย
“มะเร็งมากกว่า 50% มีความผิดปกติของ TP53”
อีกตัวอย่างคือ
BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการซ่อม DNA แบบละเอียด
ลักษณะสำคัญ
ต้องเสียทั้ง “2 สำเนา” ถึงจะเกิดผลรุนแรง (ลักษณะด้อย)
- ยีนซ่อมแซม DNA (DNA repair genes)
DNA เสียหายเกิดขึ้นทุกวันจาก:
- แสง UV
- สารเคมี
- อนุมูลอิสระ
- ความผิดพลาดระหว่างการจำลอง DNA
ถ้ายีนซ่อมแซมพัง ความผิดพลาดจะสะสมเร็วขึ้น โอกาสเกิดมะเร็งก็จะเพิ่มขึ้นแบบทวีคูณ
ขั้นตอนการเกิดมะเร็ง (Multistep Carcinogenesis)
- เซลล์เริ่มมี mutation เล็กน้อย
- ได้เปรียบในการแบ่งตัว
- สะสม mutation เพิ่ม
- หลบเลี่ยง apoptosis
- กระตุ้นสร้างเส้นเลือดใหม่ (angiogenesis)
- สามารถบุกรุกและแพร่กระจาย (metastasis)
นี่คือเหตุผลที่มะเร็งมักใช้เวลาหลายปีหรือหลายสิบปีกว่าจะปรากฏ
ความแตกต่างระหว่าง “มะเร็งทางพันธุกรรม” กับ “มะเร็งที่เกิดภายหลัง”
แบบถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Germline mutation)
- ตั้งแต่เกิด
- มีในทุกเซลล์ เช่น การกลายพันธุ์ของ BRCA1
- เพิ่ม “ความเสี่ยง” แต่ไม่ได้แปลว่าจะเป็นแน่นอน
แบบเกิดภายหลัง (Somatic mutation)
- เกิดในเซลล์ใดเซลล์หนึ่งระหว่างชีวิต
- ไม่ถ่ายทอดสู่ลูก
- พบในมะเร็งส่วนใหญ่
“มากกว่า 90% ของมะเร็งเป็นแบบ somatic”
มะเร็งคือโรคของ “การควบคุมยีน”
- ยีนกระตุ้นการเจริญเติบโต (Oncogenes) ทำงานได้ตลอดเวลา
- ยีนยับยั้งเนื้องอก (Tumor suppressor genes) ไม่สามารถทำงานได้
- ยีนซ่อมแซม DNA (DNA repair genes) เสียหาย
- สามารถหลบภูมิคุ้มกันได้
- สร้างเส้นเลือดเลี้ยงตัวเองได้
เมื่อทั้งหมดนี้เกิดขึ้นร่วมกัน เซลล์จะมีคุณสมบัติของ “Cancer Cell”
Epigenetics กับมะเร็ง (ยีนไม่กลายพันธุ์ก็ปิดได้)
Epigenetics คือการควบคุมการเปิด-ปิดยีน โดย “ไม่เปลี่ยนลำดับ DNA” กลไกหลักมี 3 อย่าง ดังนี้
- DNA Methylation มีการเติมหมู่เมทิล (-CH3) ไปที่ DNA ทำให้ยีนถูก “ปิด”
ปัญหาในมะเร็ง :
- ยีนยับยั้งเนื้องอกบางตัวถูก methylation มากเกินไป เหมือนเบรกถูกปิด
- Histone Modification DNA พันรอบโปรตีนที่เรียกว่า Histone ถ้าปรับโครงสร้างแน่นจะอ่านยีนไม่ได้ แต่ถ้าคลายตัว จะอ่านได้ มะเร็งมักมีการจัด Chromatin ผิดปกติ
- microRNA (miRNA) RNA ขนาดเล็กที่ควบคุมการแปลโปรตีน ถ้า miRNA ผิดปกติ โปรตีนบางชนิดถูกผลิตมากหรือน้อยเกินไป
ประเด็นสำคัญ:
- บางครั้ง “ยีนไม่ได้กลายพันธุ์” แต่ถูกปิดด้วย epigenetic mechanism
การตรวจยีนมะเร็งด้วย NGS
เทคโนโลยีหลัก คือ Next-Generation Sequencing (NGS) สามารถอ่านลำดับ DNA หลายล้านตำแหน่งพร้อมกัน ใช้ตรวจได้ ดังนี้
- Germline mutation (พันธุกรรม)
- Somatic mutation (ในก้อนมะเร็ง)
- การเพิ่มจำนวนยีน (gene amplification)
- การสลับตำแหน่งยีน (gene fusion)
ตัวอย่าง:
- ตรวจการกลายพันธุ์ใน EGFR
- ตรวจการหลอมรวมของ ALK
NGS ช่วยให้แพทย์เลือกยาได้แม่นยำขึ้น เรียกว่า Precision Medicine
Targeted Therapy ยิงเฉพาะจุด
ต่างจากเคมีบำบัดแบบเดิมที่ทำลายเซลล์แบ่งตัวเร็วทั้งหมด Targeted Therapy ออกฤทธิ์เฉพาะโมเลกุลผิดปกติ
Immunotherapy ปลดล็อกภูมิคุ้มกัน
มะเร็งสามารถ “หลบ” ภูมิคุ้มกันได้โดยเปิดสวิตช์เบรกของ T-cell หนึ่งในสวิตช์ นั้นคือ โปรตีนที่มาจากยีน PDCD1 ซึ่งสร้าง PD-1 ซึ่งใช้ยา Nivolumab จะไปบล็อก PD-1 ทำให้ T-cell กลับมาฆ่ามะเร็งได้
ทำไมมะเร็งดื้อยา?
มะเร็งเป็นประชากรของเซลล์หลายสายพันธุ์ (Tumor Heterogeneity)
เมื่อให้ยา
- เซลล์ส่วนใหญ่ตาย
- แต่บางเซลล์ที่มี mutation ใหม่รอด
- เซลล์รอดขยายตัว กลายเป็นดื้อยา
มะเร็งในมุมมองวิวัฒนาการ
มะเร็ง คือ กระบวนการคัดเลือกโดยธรรมชาติในระดับเซลล์
- เซลล์ที่โตเร็วกว่า ได้เปรียบ
- เซลล์ที่ทนยา รอด
- เซลล์ที่หลบภูมิได้ แพร่กระจาย
การรักษาสมัยใหม่
- ใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน
- ปรับตาม mutation ล่าสุด
- ตรวจ liquid biopsy เพื่อติดตามการเปลี่ยนแปลง
สรุประบบทั้งหมดแบบโครงสร้างใหญ่
มะเร็งเกิดจาก
- Genetic mutation
- Epigenetic dysregulation
- สูญเสียการควบคุม cell cycle
- หลบ apoptosis
- หลบภูมิคุ้มกัน
- สร้างเส้นเลือดใหม่
Hallmarks of Cancer (10 ข้อ)
แนวคิดนี้เสนอโดย Douglas Hanahan และ Robert Weinberg อธิบายว่ามะเร็งทุกชนิดต้องมี “คุณสมบัติหลัก” ร่วมกัน
- Sustaining Proliferative Signaling (กระตุ้นการแบ่งตัวตลอดเวลา) ปกติเซลล์ต้องรอสัญญาณ growth factor
- มะเร็งสามารถสร้าง growth factor ได้เอง
- เปิด receptor ค้างไว้
- เปิด signaling pathway ภายในเซลล์ตลอดเวลา
ตัวอย่าง pathway สำคัญ:
- RAS–RAF–MEK–ERK
- PI3K–AKT–mTOR
- Evading Growth Suppressors (หลบเบรกของเซลล์) ปกติยีนอย่าง TP53 จะหยุด cell cycle หาก DNA เสียหาย
- มะเร็งมักกลายพันธุ์ TP53
- ปิดยีนผ่าน epigenetics
- ทำให้โปรตีนควบคุม checkpoint เสีย
- Resisting Cell Death (ไม่ยอมตาย) เซลล์ปกติที่ผิดปกติจะเข้าสู่ apoptosis มะเร็งเพิ่มโปรตีนต้านการตาย เช่น BCL-2 หรือลดโปรตีนกระตุ้น apoptosis
- Enabling Replicative Immortality (แบ่งตัวไม่จำกัด) เซลล์ปกติแบ่งตัวได้จำกัดเพราะ telomere สั้นลง มะเร็งจึงมักเปิดเอนไซม์ telomerase ยืด telomere แบ่งตัวได้ไม่สิ้นสุด
- Inducing Angiogenesis (สร้างเส้นเลือดใหม่) ก้อนมะเร็งต้องการออกซิเจนจึงหลั่ง VEGF กระตุ้นเส้นเลือดใหม่งอกเข้าไป
- Activating Invasion and Metastasis (บุกรุกและแพร่กระจาย) เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการยึดเกาะเซลล์ เช่น สูญเสีย E-cadherin
- Avoiding Immune Destruction (หลบภูมิคุ้มกัน) มะเร็งเพิ่มโปรตีนยับยั้ง T-cell เช่น ผ่านยีน PDCD1
- Genome Instability (จีโนมไม่เสถียร) ระบบซ่อม DNA พัง mutation เพิ่มเร็วขึ้น
- Tumor-Promoting Inflammation (การอักเสบเรื้อรังช่วยมะเร็ง) เซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดปล่อย cytokine กระตุ้นการเติบโตของมะเร็ง
- Deregulating Cellular Metabolism (เปลี่ยนระบบเผาผลาญ) มะเร็งใช้พลังงานแบบ Warburg effect แม้มีออกซิเจนก็ใช้ glycolysis เป็นหลัก สร้างวัตถุดิบสำหรับการแบ่งตัวเร็ว
กลไก Metastasis เชิงโมเลกุล
Metastasis คือสาเหตุการเสียชีวิตหลักของผู้ป่วยมะเร็ง กระบวนการนี้ซับซ้อนมาก แบ่งเป็นขั้นตอนดังนี้
- EMT (Epithelial–Mesenchymal Transition) เซลล์เยื่อบุ (epithelial) ปกติยึดติดกันแน่น
เมื่อเกิด EMT
- สูญเสีย E-cadherin
- เพิ่ม N-cadherin
- เพิ่มความสามารถเคลื่อนที่
เซลล์เปลี่ยนเป็นลักษณะคล้าย mesenchymal เคลื่อนที่ได้
- การย่อยสลาย Extracellular Matrix มะเร็งหลั่งเอนไซม์ เช่น MMPs ย่อย basement membranทะลุออกจากก้อนหลัก
- Intravasation เซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง
- การรอดในกระแสเลือด ในเลือดมีแรงเฉือนสูงและภูมิคุ้มกันเซลล์มะเร็งจะจับกับเกล็ดเลือด และสร้างเกราะป้องกันตัวเอง
- Extravasation ออกจากหลอดเลือดที่อวัยวะปลายทาง เช่น ปอด ตับ กระดูก สมอง
- Colonization (ยากที่สุด) แม้ไปถึงอวัยวะใหม่ เซลล์ส่วนใหญ่ “ตาย” เฉพาะเซลล์ที่:
- ปรับตัวเข้ากับ microenvironment ได้
- หลบภูมิได้
- สร้างเส้นเลือดใหม่ได้
จึงสร้างก้อนมะเร็งใหม่ได้สำเร็จ
10 ข้อสงสัยเกี่ยวกับยีน
- ยีน (Gene) คืออะไร?
ตอบ ยีน คือ ส่วนหนึ่งของ DNA ที่ทำหน้าที่เป็นคำสั่งในการสร้างโปรตีน ซึ่งควบคุมการทำงานต่าง ๆ ของเซลล์ เช่น การแบ่งตัว การซ่อมแซม และการตายของเซลล์
- DNA กับยีนต่างกันอย่างไร?
ตอบ DNA คือสารพันธุกรรมทั้งหมดในเซลล์ ส่วนยีนคือช่วงหนึ่งของ DNA ที่มีหน้าที่เฉพาะในการสร้างโปรตีน
- ยีนมีหน้าที่อะไร?
ตอบ ยีนทำหน้าที่ควบคุมการทำงานของเซลล์ เช่น การเจริญเติบโต การสื่อสาร และการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA
- มนุษย์มียีนกี่ตัว?
ตอบ มนุษย์มียีนประมาณ 20,000–25,000 ยีน อยู่ในโครโมโซม 23 คู่ (รวม 46 แท่ง)
- ยีนเกี่ยวข้องกับมะเร็งอย่างไร?
ตอบ ยีนควบคุมการแบ่งตัวและการตายของเซลล์ หากยีนผิดปกติ เซลล์อาจแบ่งตัวต่อเนื่องและกลายเป็นมะเร็ง
- มะเร็งถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ไหม?
ตอบ ได้ในบางกรณี โดยเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดจากพ่อแม่ แต่เป็นเพียงการเพิ่มความเสี่ยง ไม่ได้ แปลว่าจะเป็นแน่นอน
- ความต่างระหว่างมะเร็งพันธุกรรมกับมะเร็งทั่วไปคืออะไร?
ตอบ มะเร็งพันธุกรรมเกิดจากยีนที่ถ่ายทอดมา ส่วนมะเร็งทั่วไปเกิดจากการกลายพันธุ์สะสมในชีวิตและไม่ถ่ายทอดสู่ลูก
- การตรวจยีนมะเร็งแบบ NGS คืออะไร ตรวจอะไรได้บ้าง?
ตอบ NGS คือเทคโนโลยีที่อ่านลำดับ DNA ได้จำนวนมากพร้อมกัน ใช้ตรวจความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ทั้งการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม การกลายพันธุ์ในก้อนมะเร็ง การเพิ่มจำนวนยีน และการเชื่อมต่อยีนผิดปกติ
- ทำไมมะเร็งถึงดื้อยา?
ตอบ มะเร็งมีความหลากหลายของเซลล์ เมื่อให้ยา เซลล์บางส่วนอาจรอดและพัฒนาเป็นสายพันธุ์ที่ดื้อยา
- เซลล์มะเร็งทุกเซลล์แพร่กระจายได้หรือไม่?
ตอบ ไม่ได้ เซลล์ส่วนใหญ่ตายระหว่างทาง มีเพียงส่วนน้อยที่รอดและสร้างก้อนใหม่ได้
สอบถามข้อมูลเพิ่มเติมได้ที่ ศูนย์พยาธิวิทยาดิจิทัล
บทความที่เกี่ยวข้อง
